اختلال افسردگی اساسی (MDD) یکی از کانون های مهم تحقیقات علوم اعصاب است، به ویژه برای بیمارانی که به داروهای ضد افسردگی سنتی پاسخ ضعیفی می دهند. همانطور که محققان جایگزینهای روشهای مبتنی بر مونوآمین{1}} مرسوم را بررسی میکنند، گیرندههای AMPA و سیگنالدهی گلوتاماترژیک به دلیل نقششان در ارتباطات عصبی و شکلپذیری سیناپسی توجه فزایندهای را به خود جلب کردهاند. TAK-653 که با نام NBI-1065845 نیز شناخته میشود، یک تعدیلکننده آلوستریک مثبت گیرنده AMPA است که برای اثرات بالقوه آن بر سیگنالدهی گلوتاماترژیک، BDNF و انعطافپذیری عصبی مورد مطالعه قرار گرفته است. این ویژگی ها TAK-653 را به یک ترکیب مورد علاقه در تحقیقات فعلی افسردگی و سیستم عصبی مرکزی تبدیل کرده است.
TAK-653 چیست؟
پودر TAK-653که با نام NBI-1065845 نیز شناخته میشود، یک ترکیب مولکولی کوچک تحقیقاتی است که به عنوان تعدیلکننده آلوستریک مثبت (PAM) گیرندههای AMPA (AMPARs) توسعه یافته است. برخلاف ترکیباتی که مستقیماً گیرنده های AMPA را فعال می کنند، هدف این ترکیب افزایش پاسخ گیرنده AMPA به گلوتامات آزاد شده طبیعی است، در نتیجه انتقال سیناپسی تحریکی را افزایش می دهد در حالی که فعالیت آگونیست گیرنده مستقیم نسبتا محدودی را حفظ می کند. این مکانیسم این ترکیب را به ابزاری مهم برای مطالعه سیگنالهای گلوتاماترژیک و ارتباط آن با ارتباطات عصبی و عملکرد سیناپسی تبدیل میکند. در حال حاضر، تحقیقات روی TAK{8}}653 عمدتاً بر اختلال افسردگی اساسی (MDD)، از جمله افسردگی مقاوم به درمان یا افسردگی با پاسخ ضعیف متمرکز است. محققان علاقه مند هستند که آیا تعدیل سیستم گلوتاماترژیک می تواند جهت گیری های تحقیقاتی جدیدی را برای درمان های سنتی ارائه دهد که عمدتاً انتقال دهنده های عصبی مونوآمین را هدف قرار می دهند. مطالعات فارماکوکینتیک انسانی نشان می دهد که نیمه عمر نهایی نسبتا طولانی، معمولاً حدود 33-48 ساعت، و قرار گرفتن در معرض قابل اندازه گیری در سیستم عصبی مرکزی است. این مشخصات فارماکوکینتیک اطلاعات بیشتری را برای ارزیابی فعالیت و قرار گرفتن در معرض آن پس از تجویز در اختیار محققان قرار می دهد.
مکانیسم های عمل TAK-653 چیست؟
TAK{2}}653 (NBI-1065845) در درجه اول اثرات خود را با افزایش سیگنالینگ گلوتاماترژیک با واسطه گیرنده AMPA اعمال می کند. مکانیسم اصلی آن را می توان به صورت زیر خلاصه کرد:
تنظیم آلوستریک مثبت گیرنده AMPA: یک تعدیل کننده آلوستریک مثبت گیرنده AMPA (PAM) است. مستقیماً به عنوان یک آگونیست قوی برای فعال کردن گیرنده عمل نمی کند. بلکه سیگنال دهی را در حضور گلوتامات/AMPA فعال شده افزایش می دهد، بنابراین فعالیت آگونیستی مستقیم کمتری دارد.
انتقال تحریکی سیناپسی تقویت شده: این ترکیب می تواند جریان های واسطه گیرنده AMPA و هجوم Ca2+ را افزایش دهد، در نتیجه انتقال سیناپسی تحریکی بین نورون ها را بهبود می بخشد و به طور بالقوه فعالیت شبکه عصبی و شکل پذیری سیناپسی را ارتقا می دهد.
فعالسازی مسیر Akt/ERK-mTOR: مطالعات نورونهای حیوانی نشان دادهاند که میتواند فسفوریلاسیون Akt، ERK، mTOR و p70S6K را افزایش دهد، که نشان میدهد میتواند بر سیگنالدهی سلولی مربوط به سنتز پروتئین و انعطافپذیری عصبی تأثیر بگذارد.
ارتقای تولید BDNF: به دنبال افزایش سیگنالدهی گیرنده AMPA، این ترکیب باعث تولید فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از مغز (BDNF) در مطالعات سلولی و حیوانی شده است. BDNF ارتباط نزدیکی با بقای نورون ها، تشکیل سیناپس و انعطاف پذیری عصبی دارد.
اثرات بالقوه ضد افسردگی و شناختی: مکانیسم فوق الذکر «افزایش AMPAR → Akt/ERK-mTOR → BDNF → نوروپلاستیسیته» به عنوان پایه مهمی برای اثرات مرتبط با ضد افسردگی-مشابه و شناختی{2} این ترکیب در نظر گرفته میشود. با این حال، این زنجیره مکانیسم در حال حاضر عمدتاً توسط مطالعات پیش بالینی و مطالعات فارماکولوژی بالینی اولیه پشتیبانی می شود و نمی توان آن را با اثرات درمانی اثبات شده برابر دانست.
TAK{1}}653 ← سیگنال دهی گیرنده AMPA تقویت شده ↑ انتقال سیناپسی/ سیگنالینگ Ca2⁺ ↑ فعال سازی Akt/ERK-mTOR ↑ ↑ BDNF → ارتقاء انعطاف پذیری عصبی، که همچنین دلیل اصلی جلب توجه در مطالعات عملکرد و افسردگی است.
محققان برای چه TAK-653 مطالعه می کنند؟
TAK-653 (NBI-1065845) در حال حاضر عمدتاً به عنوان یک تعدیل کننده آلوستریک گیرنده AMPA با کاربردهای بالقوه متمرکز بر اختلالات عصبی-روانی در حال توسعه است.
تحقیقات افسردگی: تمرکز تحقیقات اولیه در حال حاضر بر اختلال افسردگی اساسی (MDD) است. در کارآزمایی های بالینی به عنوان یک درمان ضد افسردگی بالقوه، از جمله به عنوان درمان کمکی برای درمان های موجود، مورد بررسی قرار می گیرد.
درمان افسردگی با پاسخ ناکافی: به دلیل عملکرد آن بر روی سیستم گلوتاماترژیک، که با مکانیسم اثر داروهای ضد افسردگی مونوآمین سنتی متفاوت است، محققان علاقه مند هستند که آیا می تواند راه های درمانی جدیدی را برای برخی از بیماران با پاسخ محدود به درمان های موجود ارائه دهد یا خیر.
تحقیقات انعطاف پذیری عصبی: سیگنال دهی تقویت شده گیرنده AMPA ممکن است تحریک پذیری عصبی، سیگنال دهی مربوط به BDNF- و شکل پذیری سیناپسی را افزایش دهد. بنابراین، محققان همچنین از این ترکیب برای مطالعه رابطه بین این فرآیندها و تنظیم خلق و خو استفاده می کنند.
تحقیقات شناختی و سیستم عصبی مرکزی: مطالعات فارماکولوژیک انسانی اولیه اثراتی را بر تحریک پذیری قشر مغز و برخی از شاخص های تست عصبی شناختی مشاهده کردند. با این حال، این نتایج را نمی توان با اثرات اثبات شده افزایش شناختی برابر دانست. بنابراین، ارزش تحقیقاتی اصلی این ترکیب در بررسی رویکرد درمانی «افزایش سیگنالدهی AMPA → تغییر شکل پذیری عصبی → بهبود بالقوه علائم افسردگی» نهفته است. در حال حاضر، این یک ترکیب کاندید در مرحله تحقیقات بالینی باقی مانده است و نمی توان آن را یک ضد افسردگی یا تقویت کننده شناختی تایید شده در نظر گرفت. تحقیقات درمانی بیشتر ادامه دارد.
نیمی از-زندگی TAK-653 چیست
نیمه عمر نهایی TAK-653 (NBI-1065845) در داوطلبان سالم تقریباً 33.1-47.8 ساعت گزارش شده است. این نیمه عمر طولانی به این معنی است که می تواند تا چند روز پس از مصرف در بدن باقی بماند. در یک مطالعه فاز I، دوزهای مکرر منجر به افزایش تقریباً 3- 4- برابری در تجمع دارو، مطابق با نیمه عمر 33 تا 48 ساعته آن شد.
نکات کلیدی فارماکوکینتیک:
نیمه عمر پایانی-: تقریباً 33 تا 48 ساعت
زمان رسیدن به حداکثر غلظت: تقریباً 1 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی
نفوذ مغز: غلظت مایع مغزی نخاعی نشان دهنده نفوذ نسبتا سریع سیستم عصبی مرکزی است
تجمع: تقریباً 3-4 برابر تجمع پس از دوزهای مکرر
برای مؤسسات تحقیقاتی که به دنبال TAK{3}}653 برای مطالعات آزمایشگاهی و تحلیلی هستند، Xi'an Sonwu Biotechnology Co., Ltd. اطلاعاتی در مورد منابع و محصولات ترکیبی درجه تحقیقاتی ارائه می دهد.
ایمیل:sales@sonwu.com