تابستان به زودی می آید ، آیا شما برای بدن خود آماده هستید؟
چاقی به یک بیماری همه گیر جهانی تبدیل شده است ، و بروز چاقی در کشورهای جهان افزایش می یابد. طبق اعلام سازمان بهداشت جهانی (WHO) ، 13 ٪ از بزرگسالان در سراسر جهان از چاقی رنج می برند. بیش از 507 میلیون نفر از دیابت نوع 2 رنج می برند و 890 میلیون نفر از چاقی رنج می برند. گیرنده پپتید مانند گلوکاگون {5} گیرنده (GLP {6} R) ، گیرنده پلی پپتید انسولین وابسته به گلوکز (GIPR) و گیرنده گلوکاگون (GCGR) "تنظیم کننده" مهم برای حفظ تعادل قند خون در بدن انسان هستند. مهمتر از همه ، چاقی می تواند باعث سندرم متابولیک و عوارض مختلف مانند دیابت نوع 2 ، فشار خون بالا ، استئاتهپاتیت غیر الکلی (NASH) ، بیماری قلبی عروقی و سرطان شود.
در ژوئن سال 2021 ، FDA لیست Semaglutide ، یک داروی کاهش وزن را که توسط Novo Nordisk ساخته شده است ، تحت نام تجاری Wegovy تصویب کرد. با توجه به تأثیر عالی کاهش وزن ، ایمنی خوب و ارتقاء افراد مشهور مانند مشک ، سمگلوتید در سراسر جهان رواج یافته است و حتی پیدا کردن یک دارو نیز سخت شده است. براساس گزارش سالانه 2022 منتشر شده توسط Novo Nordisk ، فروش Semaglutide در سال 2022 به 12 میلیارد دلار خواهد رسید.
GLP {0}} R باعث انتشار انسولین می شود ، ترشح گلوکاگون را مهار می کند ، اشتها را کاهش می دهد و قند خون و وزن بدن را کاهش می دهد. GIPR هنگام افزایش قند خون ، ترشح انسولین را افزایش می دهد ، در هنگام کم بودن قند خون باعث ترشح گلوکاگون می شود و در متابولیسم لیپیدها نقش دارد. GCGR متابولیسم قند ، لیپید و پروتئین را تنظیم می کند. مؤثرترین روشهای درمانی در حال حاضر شامل آگونیست های GLP {1}} r مانند semaglutide و GLP -1 r/gipr آگونیست دوتایی tirzepatide است. این داروها با فعال کردن گیرنده های کلیدی که هموستاز قند خون را تنظیم می کنند ، کار می کنند ، اما این داروها GCGR را هدف قرار نمی دهند.
2. تمرکز تحقیق
به تازگی ، دارویی به نام Retatrutide (همچنین به عنوان LY3437943 ، Retatrutide نیز شناخته می شود) اثرات قابل توجهی در درمان چاقی با فعال سازی سه گانه GLP {1} R ، GIPR و GCGR نشان داده است (شکل 1). در مقایسه با پپتید درون زا مربوطه ، Retatrutide 8.9 برابر در GIPR قدرتمندتر است ، و {5}} 3 و {7}} 4 برابر کمتر در GCGR و GLP1R قدرتمندتر است. Retatrutide پتانسیل زیادی در درمان چاقی و بیماری های متابولیک نشان داده است. ساختار مولکولی منحصر به فرد آن نه تنها باعث افزایش پایداری دارو و فراهمی زیستی می شود ، بلکه به طور قابل توجهی نیمه عمر آن را طولانی می کند و باعث می شود عملکرد آن در کاربردهای بالینی عملکرد خوبی داشته باشد. با تحقیقات و ارتقاء بیشتر ، انتظار می رود که Retatrutide در چند سال آینده به یک داروی بلاکچین تبدیل شود و خبرهای خوبی را برای میلیون ها بیمار در سراسر جهان به ارمغان آورد.
3. نتایج تحقیق
3.1 Retatrutide باعث کاهش وزن قوی تر در موش های چاق نسبت به Tirzepatide ، که با فعال کردن GCGR و در نتیجه افزایش هزینه انرژی حاصل شد.
3.2 در یک کارآزمایی بالینی فاز دوم دیابت نوع 2 ، رتاتروتید در 24 هفته وزن به طور متوسط 17.5 ٪ و در 48 هفته در گروه 12 میلی گرم کاهش یافته است. Retatrutide بهبود کنترل قند خون و کاهش وزن قابل توجهی را نشان داد و ایمنی آن با برخی از GLP1RA های مصوب قابل مقایسه بود.
4 تجزیه و تحلیل ساختاری
ساختار GLP {0}} R ، GIPR و GCGR محدود به رتاتروتید با استفاده از میکروسکوپ کرایو الکترونی (Cryo-EM) تعیین شد (شکل 2). این ساختارها نشان می دهد که چگونه Retatrutide با حفظ تعامل مشترک با باقیمانده های حفظ شده و تعامل های مختلف با باقیمانده های مختلف گیرنده ، به اثرات آگونیست سه گانه دست می یابد.
از دیدگاه دنباله ، Retatrutide (شکل 3) یک پپتید منفرد است که از 39 اسید آمینه تشکیل شده است ، که بر اساس ستون فقرات پپتید GIP طراحی شده است و قادر به دستیابی به فعالیت آگونیست سه گانه در GCGR ، GIPR و GLP {2} R است. دنباله ستون فقرات پپتید آن شامل سه باقیمانده اسید آمینه غیر کد کننده در موقعیت های 2 ، 20 و 13 است: AIB2 (-aminoisobutyric acid) پایداری در برابر هیدرولیز توسط DPP4 (یک هیدرولاز پپتید) ، AIB20 فعالیت GIP و فارماکوکینتیک (PK) و Gcg و Amel13 (-methyl-Leuusine) را بهینه می کند. ستون فقرات با یک پیوند دهنده در باقیمانده لیزین هفدهم به اسید چرب C20 اسید دی کارکسیلیک همراه است و به آن اجازه می دهد تا به آلبومین پلاسما (آلبومین سرم انسانی) متصل شود و در عین حال خصوصیات دارویی مورد نظر را طولانی کند.
5. نتیجه گیری
این مطالعه بینش ارزشمندی از Retatrutide به عنوان یک آگونیست سه مولکول واحد ارائه می دهد که همزمان GLP {{0} R ، GIPR و GCGR را فعال می کند. این ساختارها ، در مقایسه با حالت های اتصال سایر آگونیست های دوگانه و سه گانه ، انتخاب گیرنده های اعطا شده توسط مناطق N- ترمینال و C- ترمینال پپتید را برجسته می کنند ، در حالی که منطقه میانی فرصت هایی را برای بهینه سازی توالی برای بهبود تعادل بین فعال سازی گیرنده های مختلف فراهم می کند ، بنابراین یک الگوی مفید برای طراحی بهتر از داروهای درمانی مولکول بهتر ارائه می دهد.
پودر Retatrutide یک داروی تجربی است که توسط الی لیلی برای درمان چاقی تهیه شده است. این یک آگونیست گیرنده چلاتور سه گانه برای گیرنده های GLP {{0} ، GLP و GCGR است. در کارآزمایی های بالینی فاز 1 ، این دارو نشان داده شده است که وزن متوسط بیش از 24 ٪ در بزرگسالان غیر دیابتی اما چاق یا قبل از آب (اضافه وزن) را کاهش می دهد. Retatrutide (Y'3437943) آگونیستی از پلی پپتید ترشح انسولین وابسته به گلوکز ، گیرنده های پپتید مانند گلوکاگون و گلوکاگون است. ایالات متحده به تازگی Zepbound الی لیلی را برای درمان چاقی در بزرگسالان تصویب کرده است. این دارو همچنین برای درمان دیابت نوع 2 در بزرگسالان تحت نام تجاری Mounjaro فروخته می شود. مطالعات نشان داده اند که با کاهش چربی کبد می تواند سلامت کبد را نیز بهبود بخشد.
بنابراین ، اگرچه داروی جادویی کاهش وزن می تواند به طور قابل توجهی وزن را کاهش دهد ، اما در صورت استفاده بالینی ، به خصوص برای افرادی که چاق نیستند ، باید نشانه ها را نیز تسلط کنید و باید با احتیاط استفاده شود!